Kisspeptiini löydettiin vuonna 1996. Sen fysiologinen merkitys tuli ilmeiseksi, kun tutkijat havaitsivat, että kisspeptiini toimii sitoutumalla reseptoriinsa, KISS1R:ään, ja aktivoimalla sitä. KISS1R-signalointireittiä pidetään tärkeänä hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasten akselin ylävirran säätelijänä.
Tutkimukset ovat osoittaneet, että kisspeptiinin jatkuva antaminen voi palauttaa luteinisoivan hormonin sykkivän erityksen, mikä viittaa siihen, että ylävirran KISS1R voi olla parempi kohde lisääntymissairauksien hoidossa. KP-10:n antamisen on osoitettu olevan tehokas lisääntymishäiriöiden hoidossa eläinmalleissa, mutta tämä endogeeninen ligandi hajoaa helposti metabolisesti. Siksi tehokkaampien ja vakaampien KISS1R-agonistien kehittäminen on tämänhetkinen tutkimuksen painopiste. Kisspeptiinin hajoamisen ja nopean puhdistumisen voittamiseksi elimistössä lääkekemistit ovat kehittäneet kisspeptiini-10-analogeja, kuten TAK-448. Näillä yhdisteillä on parempi biologinen aktiivisuus ja pidempi vaikutuskesto kuin kisspeptiinillä.
Tämä tutkimus havaitsi KISS1R:n perifeerisen silmukan kriittisen roolin reseptorin aktivoinnissa. Tämä havainto vahvistettiin molekyylidynamiikan simulaatioilla ja toiminnallisilla mutaatiotutkimuksilla. Tutkimus paljasti syyn, miksi TAK-448 on parempi kuin KP-10 aktivointitehokkuudessa, mikä tarjoaa perustan KP-10-analogien järkevälle optimoinnille. Lisäksi KISS1R:n TM6-alueella on ainutlaatuinen kulmapoikkeama reseptorin mediaalisella puolella verrattuna muihin Gq-kytkettyihin reseptoreihin. Tämä on silmiinpistävä ominaisuus KISS1R:n kytkemisessä Gq-proteiineihin. Lisäksi tutkimus ehdotti reseptorin TM5-ICL3-TM6-alueen merkitystä alavirran Gq-kytkennässä. KP-10 ja TAK-448 omaksuvat samanlaisia konformaatioita KISS1R:n ligandia sitovassa taskussa. Niiden sitoutumismuodot paljastavat, että spesifisillä tähteillä on tärkeitä vaikutuksia ligandin tunnistamiseen ja reseptorin aktivaatioon.
Yllä olevat rakennetutkimukset luovat perustan KISS1R-peptidiliganditunnistuksen, reseptoriaktivaation ja sen Gq-proteiinin kanssa kytkeytymisen molekyylimekanismin tutkimiselle. Nämä rakenteelliset ja toiminnalliset tutkimustulokset antavat näkemystä lisääntymisen ja syövänhoidon haasteisiin.
